Vizi E. Szilveszter
Hogyan „beszélgetnek” az idegsejtek?

---

Az idegsejtek közötti információáramlást még mindig azok az ismeretek határozzák meg, amelyek kizárólag anatómiai vizsgálatok alapján magyarázzák az idegsejthálózatok szervezõdését. A különbözõ agyterületekrõl származó anatómiai ismereteink nagy része Golgi-vizsgálatokon alapul: Golgi és Ramón-y-Cajal a múlt század végén teremtette meg a modern neuroanatómiát. Alapvetõ felfedezéseikért 1906-ban mindketten Nobel-díjat kaptak. Ramón-y-Cajal utolsó monográfiájában

Szentágothai János, a 20. század egyik leg- kiemelkedõbb agykuta- tója, akinek idegdege- nerációs kísérletei el- sõként igazolták a neurontan helyességét

(Neuron Theory or Reticular Theory) megdöntötte a világhírû kolozsvári anatómus, Apáthy István (1863–1922) elméletét, a „kontinuitás” tanát. Apáthy gerinctelenek idegrendszerének vizsgálata során arany-kloridos fixálással az idegsejtekben neurofibrillumokat észlelt, s úgy vélte, ezek biztosítják a folyamatosságot az idegsejtek között. Bethe strasbourgi professzor gerincesek idegrendszerében hasonló fibrillumokat észlelt. A századforduló után valóságos háború tört ki a retikularisták (Bethe, Apáthy és társaik), valamint a neurontan hívei (Ramón-y-Cajal, Lenhossék, His és társai) között. A kérdés tehát az volt: az egész idegrendszer egy egymásba átérõ és protoplazmával érintkezõ egység, vagy önálló idegsejtek láncolata, amelyeket egy-egy rés választ el egymástól? A vitát, amely a harmincas évek végéig tartott, véglegesen a fiatal Szentágothai János (1912–1994) – aki akkor Lenhossék Mihály professzor anatómiai intézetében dolgozott – zseniális kísérletei döntötték el. Egyes idegpályák átvágása után a degenerációt mikroszkópos technikával követve azt találta, hogy az elhalás csak az idegsejt végéig terjed, közvetlenül az elhalás alatt teljesen ép az idegsejt. Ezzel bizonyította, hogy semmilyen összefüggõ anatómiai kapcsolat nincs két idegsejt között. A kémiai ingerületátvitel elsõ megfogalmazása Elliottnak, egy fiatal cambridge-i orvostanhallgatónak köszönhetõ. Elliott 1904-ben egy rövid dolgozatban a következõket írta: „Az adrenalin lehet az a kémiai ingeranyag, amely mindannyiszor felszabadul, ahányszor az impulzus a végzõdéshez ér.” Sõt kísérletekkel igazolta, hogy létezik egy másik ingerületátvivõ anyag is, az acetilkolin: „Hiába próbáltam felfedezni valami aktív anyagot a harántcsíkolt izom véglemezeiben. Mégis nehéz lemondani arról a hitemrõl, hogy ennek felfedezése a jövõ méhében szunnyad” – írta 1914-ben. Micsoda tragédia, hogy látnoki mondataival évtizedekkel megelõzte korát, de a technikai elmaradottság miatt nem tudta meggyõzõen igazolni állítását. Elliott esete kiváló példa arra, hogy idõnként a gondolat sokkal elõbb fogalmazódik meg, mint bizonyíthatóságának technikai feltételei. A húszas, a harmincas, majd a negyvenes években Otto Loewi, Sherrington, Henry Dale, Bernard Katz, John Eccles és munkatársaik meggyõzõen bizonyították, hogy az információátvitel idegsejtrõl idegsejtre vagy más célsejtre, kémiai jellegû.

A Descartes-féle reflexív ábrázolása René Descartes: De homine  figures... c. mûvében (1662)

Ezek a kémiai anyagok (transzmitterek, modulátorok) közvetítik az üzenetet az idegsejtek, valamint az idegsejtek és egyéb célsejtek között. Az utóbbiak felszínén az üzenetközvetítõ anyagra érzékeny receptorok, érzékelõfehérjék helyezkednek el. Amint az általánosan elfogadott, az idegsejtnél a membrán-permeabilitás különbözõ ionok iránti növekedése elektromos jeleket generál, amelyek hullámszerû potenciálváltozások formájában terjednek tova. A terjedõ elektromos jelek elérve az idegsejt végét, az axon-terminálist, rendszerint depolarizációt okozva kémiai anyagok felszabadulását váltják ki, ha van kalcium. Tehát a reflexívben – amelyet Descartes (1596–1650) francia filozófus, orvos, matematikus írt le elõször – elektromos és kémiai elemek váltogatják egymást. Egyébként õ még azt hitte, hogy az idegekben levegõ (spirit) van, ami az agyban levõ tobozmirigyben termelõdik és az idegek útján terjed szét a testben. Két idegsejt között általában 15–100 nm a távolság, ezt nevezzük szinaptikus résnek. A szinapszis létezésére egy oxfordi professzor, Sherrington utalt elõször. Sherrington óta a neurofiziológia alapkövévé vált, hogy az idegsejtek közötti együttmûködésnek a szinapszis a legáltalánosabban és leginkább elfogadott szerkezeti alapja és ez a sejtek közötti egyirányú információátvitel eszköze. A szinaptikus információátvitel mellett az idegrendszeri üzenetközvetítésnek van egy másik lehetõsége is: a kémiai ingerületátvivõ anyagok a sejtek közötti térben diffúzióval tovaterjedve a felszabadulás helyétõl távol levõ sejteken helyet foglaló jelfogókon (receptorokon) fejtik ki hatásukat (Vizi és mtsai). Ez azt jelenti, hogy egy idegsejt képes szinaptikus kapcsolatok létesítése nélkül is üzenetet küldeni több ezer, millió másiknak is. Az agy tehát egy huzalozott „szerkezet”, de idegsejtjei a „kábelen” küldött (szinaptikus) információk mellett, egymással szinaptikus kapcsolat nélkül is képesek társalogni (azaz drót nélküli módon). Mûködésében tehát a digitális elvek mellett az analóg rendszerek is szerepet játszanak.

Szinaptikus és nem-szinaptikus információátvitel az idegrendszerben. Az ingerület nem-szinaptikus terjedése során az idegekbõl felszabaduló ingerületátvivõ anyag diffúzió útján befolyásolja távoli idegelemek mûködését (a), míg a klasszikus, szinaptikus ingerületátvitel pre- és posztszinaptikus idegelemek közeli kapcsolatát feltételezi (b).
Az elmúlt néhány évben végzett neurokémiai, morfológiai és farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos neurotranszmittereknek vagy modulátoroknak nevezett anyagok felszabadulhatnak a sejtek közötti térben és el tudják érni az akár a 2–50 mm távolságban levõ célsejteket is. Ez a jelátvitel az üzenetközvetítés átmeneti formája a klasszikus kémiai ingerületátvitel és a nem teljesen specifikus neuroendokrin szekréció között. A kezdetben sokat támadott elképzelést ma már különbözõ munkacsoportok (Agnati, Fuxe) támogatják. További bizonyítékokat szolgáltatva a nem-szinaptikus jelátvitelre, bevezettek egy új fogalmat: a „térfogati jelátvitelt”.
Az idegsejtek közötti, nem konvencionális együttmûködés és a különbözõ aminok és peptidek (noradrenalin, dopamin, szerotonin, enkefalinok) nem-szinaptikus szabályozó szerepe a neurokémiai transzmisszióban ésszerûnek tûnik: anatómiai, neurofiziológiai, neurokémiai és farmakológiai tények támasztják alá ezt az elképzelést. A kémiai neurotranszmissziónak, a funkcionális kapcsolatokkal nem rendelkezõ axonvarikozitásokból felszabaduló, különbözõ modulátorok általi nem-szinaptikus szabályozása fiziológiai szerepet játszhat mind a központi idegrendszerben, mind a neurovegetatívumban, az érzelmek kialakításában, a magatartásban, a tanulási folyamatokban, illetve a szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszer közötti egyensúly kialakításában.
Mindenképpen meg kell különböztetni az interakcióknak ezt a lassú formáját a hormonális szabályozástól, mert ez a folyamat néhány másodperctõl néhány percig is tarthat. Amíg a humorális szabályozás a keringési rendszer részvételével valósul meg, a nem-szinaptikus kémiai szabályozás a sejtek közötti térben.
A kémiai jelátvitel – a preszinaptikus membránból felszabaduló kémiai anyag a posztszinaptikus membrán receptoraira hat – jóval bonyolultabb folyamat, mint azt korábban feltételeztük. Elõször is: az ingerületátvivõ anyag felszabadulása után ott helyben, a preszinaptikus membránban jelen levõ különbözõ auto-, homo-, heteroreceptorokon keresztül befolyásolható, gátolható, fokozható. Másodszor: a transzmitterek nemcsak a szinapszisban végzõdõ axonterminálisból, hanem a nem-szinaptikus elhelyezkedésû varikozitásokból is felszabadulhatnak. Harmadszor: az agy különbözõ területeire befutó ingerek közti idõbeli eltérések és a nem-szinaptikus eredetû kémiai anyagok jelentõs háttér-koncentrációt nyújtva lehetõvé teszik a jelátvitel helyi, az ideghálózaton belüli, és ideghálózatok közötti nem-szinaptikus/szinaptikus kémiai szabályozását.
A kémiai szinaptikus jelátvitel hatékonysága tehát befolyásolható pre- és posztszinaptikus változásokkal. Hasonlóképpen, a kémiai nem-szinaptikus kommunikáció hatékonysága is szabályozható, legalábbis részlegesen, megváltoztatva a nem-szinaptikus idegvégzõdésekbõl felszabadult neurotranszmitter/modulátor mennyiségét. A kémiailag szabályozott nem-szinaptikus/szinaptikus jelátvitel összetettsége, befolyásolhatósága nagymértékû rugalmasságot eredményez az agy mûködésben.
Nagyon sok, a klinikai gyakorlatban alkalmazott gyógyszert a neurokémiai transzmisszió preszinaptikus szabályozásának koncepciója alapján fejlesztettek ki. Ezeknek a gyógyszereknek – akár izgató, akár gátló aktivitásúak – a preszinaptikusan vagy prejunkcionálisan elhelyezkedõ receptorok a célpontjai. Mivel a nem szinaptikusan elhelyezkedõ receptorok érzékenysége nagyságrendekkel nagyobb, jóval inkább hozzáférhetõbbek a gyógyszerek számára és így azok sokkal alacsonyabb koncentrációban is befolyásolni tudják a jelátvitelt. Ezért, feltételezésünk szerint, az intraszinaptikus receptorok viszonylag érzéketlenek, ezáltal a gyógyszerek csak magas és toxikus koncentrációban képesek hatni rájuk. Ezek a receptorok nem célpontjai a távolsági (értsd nem-szinaptikus) szabályozásnak vagy a távolsági szignáltranszmissziónak. Ugyanakkor vannak csökevényes receptorok, amelyek sohasem érhetõk el az endogén szubsztrátok (transzmitterek, modulátorok stb.) számára, de szelektív hatású gyógyszerek kis dózisával hatni lehet rájuk.
Az interneuronális kommunikáció molekuláris mechanizmusa még mindig fontos kutatási cél, mert a gyógyszerkutatás új stratégiáihoz vezet. Az új megközelítés alapján kifejlesztett gyógyszereket valószínûleg terápiásan alkalmazzák majd, de az is lehet, hogy nem, ezt klinikai vizsgálatoknak kell eldönteniük. Mindenesetre bármilyen ismeret, amit kutatómunkánk kapcsán feltárunk az idegsejtek együttmûködésérõl, csak növelni fogja ismereteinket az agyról.

---

Természet Világa,

2000. I. különszám http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/  http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/